Los antibióticos: un arma de doble filo

A principios del siglo XX las enfermedades infecciosas suponían la principal causa de muerte entre la población mundial. El término enfermedades infecciosas es muy amplio y engloba a aquellas infecciones producidas por bacterias, virus, parásitos y hongos. Es muy importante tener clara esta distinción, porque los tratamientos de cada una de ellas son diferentes en función del agente causal. Con motivo de la Semana Mundial por el uso racional de antibióticos, hemos elaborado este artículo centrándonos en las infecciones bacterianas y la gran problemática surgidadurante los últimos años sobre la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos utilizados tradicionalmente en clínica.

Fotografía de Michael Schiffer

¡Gracias Fleming!

Estoy segura de que todos hemos oído hablar alguna vez de enfermedades como la sífilis, la peste, el cólera, la lepra, la fiebre tifoidea y la tuberculosis, todas ellas causadas por bacterias. Gracias a la mejora de las condiciones de higiene y salubridad, pero principalmente al desarrollo de los antibióticos, las muertes producidas por infecciones bacterianas se redujo en más de un 90% en países desarrollados a lo largo del siglo pasado. Los antibióticos son fármacos que se emplean para tratar las infecciones bacterianas, bien por que tengan un efecto bactericida,causando la muerte de la bacteria, o bien debido a un efecto bacteriostático,inhibiendo su crecimiento y dando tiempo al organismo infectado a desarrollar sus propios mecanismos de defensa.

Desde que en 1928 Alexander Fleming descubriera de manera accidental la penicilina, producida por el hongo Penicillium notatum, han sido muchas las moléculas con capacidad antibiótica que han sido descubiertas y empleadas en la práctica clínica para tratar con éxito las infecciones bacterianas. Este descubrimiento supuso el comienzo de la “época dorada” en la lucha contra las bacterias patógenas , iniciándose así la llamada “era antibiótica”. Este hecho llevó a Fleming hasta la consecución del Nobel en el año 1945, y ha supuesto sin duda, un hito en la historia de la medicina que cambió la trayectoria de la humanidad. Todas las especialidades médicas hacen uso hoy en día de los antibióticos, y gracias a ellos, no sólo hemos conseguido tratar, o incluso erradicar, ciertas infecciones bacterianas, si no que además han hecho posible que cualquier intervención quirúrgica o trasplante de órganos sean más seguras y no conlleven un riesgo añadido durante el post-operatorio por infecciones oportunistas.

¿Cómo actúan los antibióticos?

Hay muchas maneras de clasificar los antibióticos. En función de su naturaleza química, puede distinguirse entre antibióticos naturales (producidos por otros microorganismos) o sintéticos o semisintéticos, si se producen o modifican químicamente; en función de su espectro de acción; si son de primera, segunda o tercera generación… Pero quizá la manera más didáctica de clasificarlos sea en función de su mecanismo de acción, es decir, en función de cuál sea su diana dentro de la bacteria y qué procesos metabólicos de éstas afecta. Por ejemplo, los antibióticos betalactámicos, entre los que se encuentran las penicilinas y las cefalosporinas, inhiben la síntesis de la pared bacteriana, la cual actúa como barrera protectora de la bacteria frente a agentes externos. Por debajo de la pared bacteriana se encuentra la membrana plasmática, formada por una bicapa de lípidos y proteínas que envuelven el contenido celular o citoplasma. La membrana plasmática también es susceptible de la acción de ciertos antibióticos como las polimixinas. Sin embargo, otros antibióticos son capaces de atravesar estas dos barreras protectoras, pared y membrana celular, y bloquear ciertas rutas del metabolismo bacterianos. Así tenemos los que producen la inhibición de la replicación del ADN durante la división celular, como las fluoroquinolonas; los que  inhiben la síntesis de ARN mensajero (portador de la información necesaria para la síntesis de proteínas) como la rifampicina; o aquellos que causan la inhibición directa de la síntesis de proteínas mediante la unión a las diferentes subunidades ribosomales 30S y 50S, como las tetraciclinas y los macrólidos, respectivamente. Existe otro tipo de moléculas que actúan a un nivel superior, inhibiendo la síntesis de componentes macromoleculares básicos de las células. Es el caso de las sulfonamidas, que bloquean la producción de ácido fólico, necesario para la síntesis de timina y purina (componentes de los ácidos nucleicos) y de algunos aminoácidos como la metionina y la glicina (componentes de las proteínas).

Cada uno deestos procesos son claves para el crecimiento y división de la bacteria, y portanto la presencia de los antibióticos impide el funcionamiento correcto de losmismos, comprometiendo la supervivencia de las bacterias.

A pesar del enorme desarrollo de los antibióticos, en los últimos años estamos siendo testigos de una crisis en la que bacterias que en un primer momento podían tratarse con un antibiótico específico, han dejado de responder a él,volviéndose resistentes. Algunas de ellas han desarrollado resistencias múltiples por lo que se las ha denominado bacterias multirresistentes o superbacterias.

¿En qué consiste realmente la resistencia a los antibióticos?

Todos hemos oído hablar alguna vez de la resistencia a antibióticos, de la necesidad de racionalizar el uso de éstos para evitar la aparición y propagación de bacterias resistentes. Sin embargo, más allá de lo que nos pueda decir nuestra intuición, probablemente no tengamos muy claro a qué nos referimos cuando hablamos de resistencias. ¿Quién se vuelve resistente? ¿Nosotros? ¿Los microorganismos que producen las infecciones? ¿Ambos? ¿Serías capaz de responder correctamente a esta encuesta que lanzó la OMS en la Semana Mundial de Concienciación sobre el uso de antibióticos el año pasado?

En primer lugar analicemos el término resistencia. Si lo aplicamos a nosotros mismos, por ejemplo, cuando hacemos ejercicio, la resistencia física podríamos definirla como la capacidad para llevar a cabo una actividad o esfuerzo durante el mayor tiempo posible. Si trasladamos el concepto por ejemplo a un material usado en la construcción, diríamos que la resistencia de éste es la capacidad para soportar una carga o fuerza aplicada sobre él sin romperse ni deteriorarse. De la misma manera, la resistencia bacteriana es la capacidad que tienen las bacterias para sobrevivir en presencia de un agente externo o ambiental, en este caso, los antibióticos.

Pero ¿es la resistencia algo innato de las bacterias, o es un fenómeno aprendido? Pensemos en nuestros músculos cuando vamos al gimnasio. El primer día de clase la carga que pueden soportar nuestros músculos es pequeña, e incluso así, es bastante probable que nuestros músculos se resientan y durante los días posteriores al ejercicio sintamos las molestas agujetas. Sin embargo, después de varias sesiones,nuestros músculos van adquiriendo una mayor resistencia y van soportando cada vez una carga mayor con menos esfuerzo y sin verse resentidos. Esto es exactamente lo mismo que ocurre con las bacterias. Inicialmente éstas son sensibles a los antibióticos, y no son capaces de sobrevivir en su presencia.Sin embargo, el contacto prolongado con éstos, supone una especie de entrenamiento para ellas, en el que aprenden a reconocer estos compuestos y desarrollar mecanismos de defensa que les permiten seguir creciendo y dividiéndose. Por tanto, no es nuestro cuerpo el que se vuelve resistente al antibiótico, si no que es la bacteria la que se acostumbra a la presencia del fármaco y reacciona para vencer la presión selectiva que ejerce éste, pudiendo sobrevivir en condiciones en las que inicialmente no eran capaces. Es en este punto cuando aparece el arma de doble filo. Si bien el antibiótico nos ha servido para frenar la proliferación de la bacteria durante las primeras exposiciones,el contacto prolongado con éste hace que la bacteria reaccione y se vuelva inmune, por lo que el fármaco deja de ser efectivo para controlar la infección.

¿Cómo se defienden las bacterias frente a los antibióticos?

Desde que comenzaron a utilizarse los antibióticos, las bacterias han desarrollado múltiples mecanismos de defensa frente a ellos. Una de sus principales artimañas ha sido la producción de proteínas que modifican de alguna manera la estructura química de los antibióticos, inactivándolos e impidiendo que actúen sobre su diana. Es el caso de las beta-lactamasas, que hidrolizan el anillo beta-lactámico de las penicilinas e impiden que éstas se unan a sus proteínas diana en la pared bacteriana, las llamadas PBPs (Penicillin Binding Proteins). Si las PBPs siguen activas, la bacteria puede seguir dividiéndose y  sintetizando nueva pared celular.

Otro factor muy importante en el desarrollo de resistencias es la aparición de mutaciones en las dianas de unión de los antibióticos. En general, las bacterias presentan una elevada tasa de mutación, generándose un gran número de mutaciones de manera aleatoria. Cuando tiene lugar una mutación en un gen que es responsable de la síntesis de una proteína diana para un antibiótico, normalmente la afinidad de unión al fármaco se ve disminuida. Esta menor afinidad de unión supondrá una ventaja selectiva para la bacteria, que se verá entonces favorecida frente al resto de células que no portan la mutación, siendo la única capaz de proliferar en presencia del antibiótico. Estos genes mutados o modificados pueden ser transferidos a otras bacterias, diseminándose de manera rápida la resistencia incluso entre diferentes especies.

Un tercer mecanismo de resistencia desarrollado por las bacterias consiste en alteraciones en la permeabilidad de la membrana, para dificultar la entrada de los antibióticos al interior celular, y la utilización de transportadores o sistemas de bombeo que permiten la expulsión al exterior del fármaco. Es posible que estos transportadores estuvieran presentes inicialmente en bacterias ambientales y tuvieran una función detoxificadora frente a agentes exógenos, pero por homología química son capaces de reconocer también a los antibióticos. Si los genes que codifican estos transportadores son transferidos a bacterias patógenas, éstas adquieren entonces el mecanismo de resistencia.

La resistencia a antibióticos como problema urgente de salud pública

La adquisición de estos mecanismos de resistencia no es algo reciente. Éstos empezaron a ser estudiados por los científicos en torno a los años 40, pero no ha sido hasta los últimos 5 años cuando han empezado a considerarse como un problema urgente de salud pública. La principal causa de aparición de resistencias ha sido el mal uso y/o abuso de antibióticos durante la segunda mitad del siglo XX, tanto en medicina humana como en medicina veterinaria. En los años 50 comenzaron a emplearse antibióticos para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales, y como medida profiláctica comenzaron también a administrarse en concentraciones subterapeúticas a animales sanos que convivían con los enfermos. Se observó que estos animales adquirían en torno a un 5% más de peso corporal, lo que llevó a los ganaderos a emplearlos de manera rutinaria como promotores del crecimiento. A pesar de que en 1969 se publicó en el Reino Unido un informe que recomendaba el abandono del uso de antibióticos en los piensos, esta práctica siguió en uso en algunos países de Europa. Y aunque poco a poco fueron estableciéndose más restricciones, no fue hasta el año 2006 cuando se prohibió totalmente su uso como promotores del crecimiento en toda la Unión Europea.

Por otro lado, el consumo deantibióticos sin prescripción médica ha sido otra de las causas importantes de apariciónde resistencias. Como decíamos al principio de este artículo, los antibióticos sóloson efectivos frente a infecciones bacterianas, por lo que su uso eninfecciones producidas por virus, como es el caso de la gripe, está totalmenteinjustificada. En estos casos el peligro no es sólo que no estamos recibiendoel tratamiento adecuado, si no que además estamos sometiendo a nuestra floraintestinal al contacto con los antibióticos de manera innecesaria, produciendoun desequilibrio en las poblaciones bacterianas que la forman y dejando nuestrointestino desprotegido frente a ciertos patógenos. Es el caso de Clostridium difficile, el cual aprovechala inexistencia de competidores para colonizar el intestino. Esta bacteria esresistente a un gran número de antibióticos, siendo muy difícil su tratamiento.Las últimas estrategias terapéuticas llevadas a cabo han consistido entrasplantes de heces, con el objetivo de repoblar la flora intestinal para quecompita con la bacteria patógena.

Fotografía de Drew Hays

Las infecciones por bacterias multirresistentes o superbacterias, se ha convertido en los últimos años en una de las principales causas de muerte a nivel mundial. En Europa, las infecciones por bacterias resistentes provocan unas 35000 muertes anuales y según el último informe publicado por la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OECD), una de cada cinco infecciones bacterianas ocurridas en países de la Unión Europea es causada por bacterias resistentes a los antibióticos. Este mismo informe alerta de que si no ponemos remedio, entre 2015 y 2050 unos 2,4 millones de personas podrían morir por infección de superbacterias en Europa, América del Norte y Australia.

Las últimasestadísticas están haciendo a las autoridades sanitarias reaccionar y poner enmarcha diferentes campañas de concienciación sobre la necesidad controlar yreducir el consumo de antibióticos en la población mundial. En este sentido, laOrganización Mundial de la salud (OMS) publicó el año pasado un listado de lospatógenos resistentes a antibióticos que requieren una actuación prioritariapor parte de la comunidad científica. Esta lista se divide en tres categoríasen función de la urgencia con la que se necesitan nuevos antibióticos:prioridad crítica, alta o media.

El grupo de prioridad crítica incluye las bacterias multirresistentes que son especialmente peligrosas en hospitales, residencias de ancianos y entre los pacientes que necesitan ser atendidos con dispositivos como ventiladores y catéteres intravenosos. Entre estas bacterias se incluyen  Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruoginosa y varias enterobacterias como Klebsiella, E. coli, Serratia, y Proteus. Son bacterias que pueden provocar infecciones graves y a menudo letales, como septicemias y neumonías. Los grupos de prioridad alta y media está constituido por bacterias que están presentando una farmacorresistencia creciente durante los últimos años, entre los que cabe destacar Staphylococcus aureus resitente a meticilina y vancomicina (MRSA y VRSA); Helicobacter pylori resistente a claritromicina, responsable de úlceras en el estómago; Salmonella resistente a fluoroquinolonas, causantes de intoxicaciones alimentarias; Neisseria gonorrheae resistente a cefalosporinas y fluoroquinolonas, responsable de la gonorrea, y Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae resistentes a las penicilinas, y responsables de infecciones respiratorias.

Esta lista pretende animar a los gobiernos a que establezcan políticas que incentiven la investigación científica básica, tanto pública como privada, para que sea posible el descubrimiento de nuevos antibióticos. Sin embargo, aunque el aumento de inversión en I+D es esencial, no basta para solucionar el problema. Es clave el desarrollo de campañas de concienciación ciudadana para mejorar la prevención de las infecciones y promover un uso racional de los antibióticos tanto en medicina humana como en veterinaria. En este sentido la OMS colabora estrechamente con la Organización de las Naciones Unidad para la Alimentación y la Agricultura (FAO) para fomentar las prácticas óptimas que eviten la aparición y propagación de resistencias bacterianas.

Fotografía de rawpixel 

¿Qué podemos hacer nosotros para frenar la aparición de resistencias?

Aunque los investigadores no cesan en su intento de generar nuevas moléculas con capacidad antibiótica y los gobiernos y las autoridades sanitarias elaboren planes de control del uso de antibióticos, todos debemos poner nuestro granito de arena en la batalla contra las superbacterias. Pero ¿qué podemos hacer nosotros para contribuir en esta lucha? Cada año, durante la Semana Mundial del uso racional de antibióticos, la OMS realiza una serie de recomendaciones muy básicas al alcance de nuestra mano que todo podemos poner en práctica.

  • Es fundamental una correcta higiene para evitar la propagación de la bacterias. Lavarnos las manos con jabón cada vez que vamos al aseo o cuando vamos a manipular alimentos debe ser costumbre obligada.
  • Un buen diagnóstico en las consultas médicas es clave para evitar la prescripción de antibióticos de manera innecesaria.
  • No automedicarse y tomar antibióticos sólo cuando sean necesarios. Los antibióticos no funcionan frente a los virus, por lo que NUNCA curaremos un catarro o una gripe con antibióticos. En nuestras visitas a la consulta de atención primaria debemos tener esto en cuenta, y no presionar al médico para que nos recete antibióticos si él opina que no los necesitamos.
  • Es muy importante seguir minuciosamente las pautas médicas y no abandonar el tratamiento antes de tiempo aunque nos sintamos mejor. Aunque los síntomas hayan desaparecido, es posible que alguna bacteria siga presente en nuestro organismo, por lo que si suspendemos el tratamiento comenzará a crecer y dividirse generando de nuevo una infección.
  • No recomendar el uso de antibióticos a familiares y a amigos, simplemente porque a nosotros nos ha sido efectivo. Aunque los síntomas sean parecidos, el agente causal puede no ser el mismo, y por tanto, el tratamiento tampoco lo será.
  • Cumplir el calendario de vacunación. Si no vacunamos a nuestros hijos, no solo estamos poniendo en peligro su salud, si no también la del resto de los niños y la población en general, haciendo que enfermedades infecciosas que estaban erradicadas vuelvan a cobrar fuerza.

Es importante que tengamos todos en mente estas recomendaciones en nuestro día adía, porque aunque se trata de pequeños gestos, son clave para controlar las infecciones bacterianas y la aparición de resistencias. Las campañas de divulgación y concienciación ciudadana sobre la problemática del uso incontrolado de antibióticos deben ser promovidas por los gobiernos y los medios de comunicación, pero la realidad es que todos podemos ser embajadores en nuestro entorno y ayudar a ganarle la batalla a las superbacterias.

 Esther García

Bibliografia

OECD (2018), Stemming the Superbug Tide: Just A Few Dollars More, OECD Health Policy Studies, OECD Publishing, Paris, https://doi.org/10.1787/9789264307599-en. https://read.oecd-ilibrary.org/social-issues-migration-health/stemming-the-superbug-tide_9789264307599-en#page213

Action and resistance mechanisms of antibiotics: A guide for clinicians (2017) J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol.

http://www.farmaindustria.es/idc/groups/public/documents/publicaciones/farma_1069.pdf

http://www.fao.org/docrep/007/y5468s/y5468s02.htm#TopOfPage

http://www.who.int/es/news-room/detail/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed

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